表1 初始治疗研究中各组›5%的临床不良反应 | ||||
不良反应 | 患者数(%) | |||
格列吡嗪 5mg片 N=170 |
二甲双胍 500mg片 N=177 |
二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg片 N=172 |
二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg片 N=173 |
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上呼吸道感染 | 12(7.1) | 15(8.5) | 17(9.9) | 14(8.1) |
腹泻 | 8(4.7) | 15(8.5) | 4(2.3) | 9(5.2) |
头晕 | 9(5.3) | 2(1.1) | 3(1.7) | 9(5.2) |
高血压 | 17(10.0) | 10(5.6) | 5(2.9) | 6(3.5) |
恶心/呕吐 | 6(3.5) | 9(5.1) | 1(0.6) | 3(1.7) |
表2 二线治疗研究中各组›5%的临床不良反应 | |||
不良反应 | 患者数(%) | ||
格列吡嗪 5mg片a N=84 |
二甲双胍 500mg片a N=75 |
二甲双胍格列吡嗪500mg/5.0mg片a N=87 |
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腹泻 | 11(13.1) | 13(17.3) | 16(18.4) |
头痛 | 5(6.0) | 4(5.3) | 11(12.6) |
上呼吸道感染 | 11(13.1) | 8(10.7) | 9(10.3) |
肌肉骨骼疼痛 | 6(7.1) | 5(6.7) | 7(8.0) |
恶心/呕吐 | 5(6.0) | 6(8.0) | 7(8.0) |
腹痛 | 7(8.3) | 5(6.7) | 5(5.7) |
泌尿道感染 | 4(4.8) | 6(8.0) | 1(1.1) |
乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病,发生的原因可能是由于给予二甲双胍格列吡嗪片治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关,包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。当二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因时,通常二甲双胍的血浆浓度水平>5μg/ml。 据报道,接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低(约0.03例/1000患者一年,约0.015致死例/1000患者一年)。所报道的病例主要发生在有显著肾功能不全的糖尿病患者中,包括内源性肾病和肾低灌注患者,且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充血性心衰患者必须接受药物治疗,尤其是患有非稳定性或急性心衰容易出现低灌注和血氧不足的危险的患者,是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加,采取定期监测服用二甲双胍患者的肾功能以及服用最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险,对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者,只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本品,因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用本品,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力,本品应避免在带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入,因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用,另外,在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 乳酸性酸中毒症的发生起初往往比较轻微,仅伴有一些非特异性症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特异性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压、伴有更明显酸中毒症状的抵抗性慢性心律失常。患者以及医生充分意识到出现这些症状的可能的重要意义,应告知患者在出现这类症状时立即通知医生,并停止使用本品,血清电解质、酮、血糖,特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都具有重要的参考价值。一旦患者在使用某一剂量的二甲双胍格列吡嗪后稳定下来,这时出现的胃肠道症状(这种症状在使用二甲双胍治疗初始时较为常见)可能与药物无关的。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的疾病所引起的。 服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L时并不意味着可能会发生乳酸性酸中毒,这种情形可用其他机制进行解释,例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题。 对于缺少患有酮症酸中毒(酮尿和酮血症)迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者,可怀疑其可能发生了乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病,患者必须入院治疗,正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品,并迅速采取常规支持疗法。因为二甲双胍可被透析除去(在血液动力学良好的条件下其清除率可达到170ml/min),推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的二甲双胍,这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。 |
表3 选择平均值(±S.D.),口服单剂量或多剂量二甲双胍后药代动力学参数 | |||
受试人群:二甲双胍 剂量a(受试人数) |
Cmaxb (μg/mL) |
Tmaxc (hrs) |
肾脏清除率 (mL/min) |
健康,非糖尿病成人 500mg SDd(24) 850mg SD(74)e 850mgt.i.d,19剂(9)f |
1.03(±0.33) 1.60(±0.38) 2.01(±0.42) |
2.75(±0.81) 2.64(±0.82) 1.79(±0.94) |
600(±132) 552(±139) 642(±173) |
成人2型糖尿病患者 850mg SD(23) 850mgtid,19剂(9)f |
1.48(±0.5) 1.90(±0.62) |
3.32(±1.08) 2.01(±1.22) |
491(±138) 550(±160) |
老年g,健康非糖尿病 850mg SD(12) |
2.45(±0.70) |
2.71(±1.05) |
412 (±98) |
肾功能损害成人:850mg SD 轻度(CLcrh61~90mL/min) 中度(CLcr31~60mL/min) 重度(CLcr10~30mL/min) |
1.86(±0.52) 4.12(±1.83) 3.93(±0.92) |
3.20(±0.45) 3.75(±0.50) 4.01(±1.10) |
384(±122) 108(±57) 130(±90) |
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